冷凍干燥設(shè)備性能選擇以及配方凍干工藝驗證

冷凍干燥方法就是將含有大量水分的物質(zhì),預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體,然后在真空條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來,并用冷凝方法捕凝升華的水汽,致使物質(zhì)脫水干燥。冷凍干燥具有避免藥物受熱分解、產(chǎn)品質(zhì)地疏松、加水后迅速溶解、含水量低(1%～3%)、穩(wěn)定性好、有利貯存、受污染機(jī)會少、產(chǎn)品質(zhì)量高等特點。因此,冷凍干燥在生物工程、醫(yī)療工業(yè)、食品工業(yè)科研等得到了廣泛的應(yīng)用。如廈門特寶生物工程公司的特爾立、福建天神微生物工程有限公司的胞必佳、廈門建發(fā)制藥公司生產(chǎn)的注射用前列腺素E1和注射用阿昔洛韋等,都屬于冷凍干燥制成的藥品。                        



    1凍干機(jī)的性能選擇


    1.1凍干機(jī)的容量、規(guī)格,包括擱板面積、冷凝器的捕水量、擱板尺寸、擱板間距等,都應(yīng)與生產(chǎn)量的大小相匹配。


    1.2擱板正反面都要相當(dāng)平整,板溫應(yīng)均勻,一般板與板之間,板的每個點溫差應(yīng)控制在±1℃內(nèi),才能保證整批產(chǎn)品質(zhì)量均一。


    1.3冷凝器的溫度,應(yīng)能在2.5h內(nèi)就可降至所需的溫度,一般在-45℃以下。如果達(dá)不到要求,說明冷凝器捕集水蒸汽的能力不夠。
    
    1.4箱體的真空度,空箱測定,應(yīng)在30min內(nèi)達(dá)到2.66pa,并保證密閉不泄漏。
    
    1.5箱體應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材質(zhì),設(shè)計應(yīng)合理優(yōu)美,不僅方便清洗,而且要高度耐腐蝕。
    
    1.6凍干機(jī)附屬的一些裝置
    
    1.6.1液壓壓塞裝置,用于凍干后在箱內(nèi)整箱壓塞,可減少生產(chǎn)環(huán)節(jié),又減少污染機(jī)會。板層能上下自由移動,有利于箱內(nèi)清洗,容易接近箱內(nèi)各個部位。
    
    1.6.2有限量泄漏裝置,用于控制箱內(nèi)的真空度,有控制的滲入氮氣或清潔空氣,它將有利于二次干燥階段時制品的升溫,可縮短凍干周期2～3h。
    
    
    1.6.3控制系統(tǒng)。最主要的是控制擱板溫度,可通過記錄儀記錄和保存產(chǎn)品溫度、擱板溫度、冷凝器溫度、箱體真空度等。當(dāng)然聯(lián)鎖報警也是很關(guān)鍵的,可提高操作的可靠性,避免產(chǎn)品在操作或配套設(shè)施出錯時蒙受損失。
    

    1.7國內(nèi)凍干機(jī)生產(chǎn)廠家有:北京航空工業(yè)研究所、上海浦東冷凍干燥設(shè)備廠、上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠、深圳萬保真空技術(shù)有限公司、江陰市藥機(jī)設(shè)備廠等,并且很多機(jī)型由電腦控制,通過壓力控制升華速度、含水量指標(biāo)、終點控制,操作的可靠性很高。
    
    1.8各個企業(yè)根據(jù)自己的需要選擇進(jìn)口凍干機(jī)或國產(chǎn)凍干機(jī),還應(yīng)考慮價格、安裝調(diào)試、維修保養(yǎng)、零配件供應(yīng)等售后服務(wù)諸多問題。
    
    
    2凍干產(chǎn)品的配方研究對于給定某一物質(zhì)時,首先應(yīng)了解其結(jié)構(gòu)與特點,測定其共晶點溫度,然后根據(jù)共晶溫度判斷是否需要加入添加劑(包括賦形劑、穩(wěn)定劑等),如果需要加添加劑,考慮加何種物質(zhì)和加入量。凍干后,進(jìn)行外觀、水分等項目觀察與測定,逐漸修改處方和重復(fù)試驗,至指標(biāo)相似或相同為止。
    
    
    3冷凍干燥工藝



    3.1產(chǎn)品的預(yù)凍預(yù)凍必須在升華干燥前把所有產(chǎn)品凍實。考慮到凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和凍干的經(jīng)濟(jì)性,預(yù)凍溫度低于共晶點10℃左右即可,預(yù)凍時間一般在2h～4h之間,裝置厚度一般為10mm～15mm為宜,固體物含量4%～25%。產(chǎn)品凍干后的外觀與預(yù)凍的速率有關(guān)。慢凍后晶格較大,冰晶呈六角對稱型,而速凍則呈樹枝不規(guī)則成型或呈球型,間隙小,升華時阻力大。
    
    
    3.2升華干燥,即第一階段干燥升華前必須在30min內(nèi)使冷凝器溫度達(dá)到-40℃以下(一般在-50℃最為經(jīng)濟(jì))。開啟真空泵,然后將凍干箱與冷凝器之間的大蝶閥緩緩打開,接著開啟羅茨泵,待凍干箱內(nèi)真空度達(dá)到10pa左右轉(zhuǎn)入加熱升華干燥。真空度太低會影響升華速率,一般可控制在20～40pa。開啟油加熱器,后開循環(huán)油泵,使油液在擱板內(nèi)循環(huán)加熱,注意控制好油溫。這一階段要注意:產(chǎn)品冷凍的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共晶點溫度并確保產(chǎn)品凍牢,產(chǎn)品升華干燥的溫度必須低于其崩解溫度。當(dāng)全部冰晶排除后,第一階段干燥就完成了,此時約除去全部水分的90%左右。第一階段干燥完成的指示:1從透視窗可見到升華交界面逐步前進(jìn)到容器底部并消失;2冷凝器溫度下降至升華前的狀態(tài);3凍干箱的壓力下降到接近冷凍器的壓力。
    
    
    
    3.3解析干燥,即第二階段干燥該階段的干燥溫度可足夠的高,只要不燒毀產(chǎn)品和不造成產(chǎn)品過熱而變性即可。各板層制品溫度達(dá)到加熱最高溫度,其曲線基本一致,繼續(xù)保溫干燥一段時間,干燥過程即可結(jié)束。第二階段干燥后,產(chǎn)品殘余水分的含量視產(chǎn)品種類的要求而定,一般可控制在1%～5%之間。測定凍干物料干燥程度的經(jīng)驗方法:凍干后,關(guān)閉凍干箱與冷凝器之間的真空閥門,這時觀察在30s～60s內(nèi),凍干箱內(nèi)壓力的回升情況(箱體沒有泄漏),如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高,則可以結(jié)束凍干。一般關(guān)閉1min壓力上升<1pa,殘余水分約在1%～2%之間。
    
    
    4凍干曲線根據(jù)凍干產(chǎn)品的不同性質(zhì)、凍干機(jī)的不同性能,制訂出適宜的凍干曲線,它不僅是手工操作凍干機(jī)的依據(jù),而且也是全自動控制凍干機(jī)操作的依據(jù)。凍干曲線是凍干箱板溫與時間之間的關(guān)系曲線。一般以溫度為縱座標(biāo),時間為橫座標(biāo),還可以有產(chǎn)品溫度、冷凝器溫度、真空度曲線。